Mutazione MTHFR e acido folico: cosa sapere davvero

Il test per le varianti del gene MTHFR è tra gli esami genetici più frequentemente richiesti in Italia, in genere all'interno di uno screening trombofilico o nella valutazione di una poliabortività. Il referto riporta di consueto la dicitura "mutazione C677T in omozigosi": una formulazione impropria, che contribuisce in modo rilevante all'interpretazione errata del risultato.

Le principali società scientifiche internazionali non raccomandano l'esecuzione di questo test in nessuno dei due contesti. Le metanalisi condotte negli ultimi vent'anni non hanno confermato l'associazione tra lo stato di portatore e il rischio trombotico, e gli studi randomizzati disegnati per verificarne il presupposto fisiopatologico hanno dato esito negativo.

Di seguito i dati su cui si fonda questa posizione, la distinzione tra polimorfismo comune e malattia genetica, e le situazioni residue in cui la valutazione del metabolismo dei folati mantiene un significato clinico.

Che cos'è MTHFR

MTHFR è la sigla di un enzima — la metilentetraidrofolato reduttasi — che partecipa al metabolismo dei folati. In pratica converte i folati nella forma utilizzabile dall'organismo, e in questo processo contribuisce a trasformare un aminoacido chiamato omocisteina in metionina.

Il gene che codifica per questo enzima presenta alcune varianti comuni, le più note delle quali sono la C677T e la A1298C. Chi ha la variante C677T in omozigosi — cioè su entrambe le copie del gene — ha un'attività enzimatica ridotta rispetto alla media, e può presentare valori di omocisteina lievemente più alti.

Qui però serve una precisazione di linguaggio che cambia tutto.

"Mutazione" è la parola sbagliata

In genetica si distingue tra mutazione — un'alterazione rara che causa malattia — e polimorfismo, cioè una variante normale presente in una quota rilevante della popolazione.

C677T e A1298C sono polimorfismi, non mutazioni. Il fatto che molti laboratori continuino a scriverlo nel modo sbagliato è una delle ragioni principali per cui questo esame spaventa tanto.

E c'è un dato che chiarisce la questione meglio di qualunque spiegazione teorica.

In Italia siamo tantissimi

La variante C677T in omozigosi è particolarmente frequente nel nostro Paese. In Europa esiste un gradiente geografico che aumenta procedendo verso sud: dal 4-7% in Finlandia e nei Paesi Bassi settentrionali, all'8-10% in Francia e Ungheria, al 12-15% in Spagna e nel Nord Italia, fino a raggiungere il 20-26% in Campania e Sicilia.

Tradotto: nel Sud Italia circa una persona su quattro o cinque è "omozigote MTHFR".

Se fosse davvero una malattia, un quarto della popolazione italiana meridionale sarebbe malato — senza saperlo, e senza che questo si traduca in un'epidemia di trombosi. Non è così. È semplicemente una variante comune, come lo è il gruppo sanguigno o il colore degli occhi.

Cosa dicono le linee guida

Su questo punto le principali società scientifiche internazionali sono state esplicite.

L'American College of Medical Genetics and Genomics ha pubblicato nel 2013 una raccomandazione dedicata, il cui titolo è già una presa di posizione: Lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. La conclusione è che il test non deve essere richiesto né nella valutazione della trombofilia né nell'inquadramento della poliabortività, e non va eseguito nemmeno sui familiari.

La motivazione è che le metanalisi successive hanno smontato l'associazione tra lo stato di portatore della variante MTHFR e il rischio di tromboembolismo venoso.

Nelle raccomandazioni internazionali di scelta consapevole degli esami, MTHFR compare stabilmente tra i test da non richiedere di routine. E infatti dai pannelli trombofilici aggiornati è stato rimosso.

Perché l'ipotesi iniziale sembrava buona (e dove si è rotta)

Il ragionamento di partenza era ragionevole, ed è utile ripercorrerlo perché spiega come mai questo test sia diventato così diffuso.

Primo passaggio: le persone con omocisteina alta hanno, negli studi osservazionali, un rischio cardiovascolare e trombotico leggermente maggiore. Secondo passaggio: la variante MTHFR si associa a valori di omocisteina un po' più alti. Conclusione apparentemente logica: chi ha la variante è più a rischio, e abbassando l'omocisteina con acido folico e vitamine B si dovrebbe ridurre quel rischio.

Questa catena logica è stata verificata sperimentalmente. E non ha retto.

Gli studi clinici randomizzati di grandi dimensioni — NORVIT, HOPE-2, VITATOPS — hanno somministrato acido folico e vitamine del gruppo B a decine di migliaia di pazienti ad alto rischio cardiovascolare. L'omocisteina si è effettivamente ridotta, di circa il 25-27%. Ma gli eventi cardiovascolari e trombotici non sono diminuiti.

È un risultato che merita di essere compreso, perché è istruttivo: significa che l'omocisteina elevata è più probabilmente un marcatore che accompagna il rischio, non una causa che lo produce. Abbassare il numero non cambia il destino clinico. E se abbassare l'omocisteina non serve, sapere di avere una variante che la alza leggermente serve ancora meno.

Attenzione a non confondere due cose diverse

Esiste una condizione rara e reale — l'omocistinuria — che è una malattia metabolica ereditaria vera, caratterizzata da valori di omocisteina estremamente elevati, con manifestazioni cliniche importanti e diagnosi in genere in età pediatrica.

Esiste inoltre, sempre rarissima, una grave carenza di MTHFR dovuta a varianti patogenetiche su entrambe le copie del gene: anche questa è tutt'altra cosa rispetto ai polimorfismi comuni.

Nessuna delle due ha a che vedere con il C677T che compare sul referto di milioni di persone sane. La sovrapposizione tra questi concetti è una delle fonti principali di allarme ingiustificato.

Omocisteina: quando ha senso dosarla

Molto raramente, in realtà. Il dosaggio può essere indicato nel sospetto di omocistinuria, di fronte a valori marcatamente elevati riscontrati per altri motivi, o nell'inquadramento di una carenza di vitamina B12 o folati — dove l'omocisteina serve però come indicatore di quella carenza, non come fattore di rischio in sé.

Al di fuori di questi contesti, dosare l'omocisteina in una persona sana produce quasi sempre un numero senza conseguenze pratiche, e a volte una preoccupazione che non trova sbocco.

MTHFR e gravidanza: il punto più importante

È qui che l'equivoco fa più danni, perché coinvolge donne in un momento di particolare vulnerabilità.

La raccomandazione sull'acido folico in gravidanza non dipende dal genotipo MTHFR. Tutte le donne che programmano una gravidanza dovrebbero assumere 0,4 mg di acido folico al giorno, a partire da almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre, per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale. Questo vale indipendentemente dal fatto che si sia portatrici della variante, e indipendentemente dal fatto che il test sia stato eseguito o meno.

Dosaggi superiori — nell'ordine di 4-5 mg al giorno — sono indicati in situazioni specifiche, come una precedente gravidanza con difetto del tubo neurale, alcune terapie antiepilettiche o particolari condizioni cliniche. Anche in questo caso, è la storia clinica a determinare il dosaggio, non il genotipo.

Conoscere il proprio stato MTHFR, in pratica, non cambia nulla di ciò che si deve fare.

E la poliabortività?

Il test MTHFR non è raccomandato nemmeno nella valutazione degli aborti ripetuti. È esplicitamente escluso dalle raccomandazioni dell'ACMG e non compare tra gli accertamenti indicati dalle società di medicina della riproduzione.

Questo non significa che una poliabortività non vada indagata: significa che va indagata con gli esami giusti, e che MTHFR non è tra quelli. Attribuire gli aborti alla variante MTHFR ha due conseguenze, entrambe negative: fa sentire in colpa la donna per qualcosa che non c'entra, e distoglie l'attenzione dalle cause reali.

"Devo prendere il metilfolato invece dell'acido folico?"

È la domanda che segue quasi sempre, spesso alimentata da integratori venduti a prezzi sensibilmente più alti proprio facendo leva sul risultato di questo test.

La premessa teorica — chi ha ridotta attività enzimatica potrebbe beneficiare della forma già attivata del folato — è plausibile sulla carta. Ma non esistono evidenze cliniche solide che dimostrino che nella popolazione generale il metilfolato sia superiore all'acido folico nel prevenire i difetti del tubo neurale. Le raccomandazioni ufficiali, in Italia e all'estero, continuano a indicare l'acido folico, che è la molecola su cui esistono decenni di dati.

Chi propone il metilfolato come necessario "perché sei MTHFR positivo" sta vendendo un prodotto sulla base di un test che non andava fatto.

Quando invece serve davvero l'ematologo

Nulla di quanto detto significa che i disturbi trombotici non vadano studiati. Significa che vanno studiati con gli esami appropriati.

Una valutazione ematologica con eventuale screening trombofilico è ragionevole in presenza di:

• trombosi venosa profonda o embolia polmonare prima dei 50 anni senza fattore scatenante

• trombosi in sedi inusuali — vene splancniche, cerebrali

• trombosi ricorrenti

• familiarità marcata per eventi trombotici in età giovanile

• casi selezionati prima di iniziare una terapia estroprogestinica, in presenza di familiarità significativa

In questi casi gli esami che contano sono altri: fattore V Leiden, mutazione del fattore II G20210A, dosaggio di proteina C, proteina S e antitrombina, ricerca degli anticorpi antifosfolipidi. MTHFR non è tra questi.

Perché allora viene ancora prescritto

Non per malafede. L'ipotesi dell'omocisteina è stata considerata promettente per anni, il test è entrato nei pannelli di trombofilia quando quell'ipotesi sembrava solida, ed è economico e facilmente disponibile. Le linee guida sono cambiate, ma la pratica clinica impiega tempo ad adeguarsi — e nel frattempo il test continua a essere richiesto, spesso per abitudine, a volte su richiesta del paziente stesso.

Il risultato è che ogni anno moltissime persone ricevono un referto che le preoccupa senza offrire loro alcuna informazione utile.

Se hai già fatto questo esame e sei risultato portatore, il messaggio è semplice: non hai una malattia, non serve alcuna terapia, non devi fare controlli aggiuntivi e non devi comunicarlo ai tuoi familiari perché si sottopongano al test.

Domande frequenti

Sono omozigote per la mutazione MTHFR C677T: è grave? No. Non si tratta di una mutazione ma di un polimorfismo, cioè una variante comune. In Italia interessa una quota molto ampia della popolazione, che nel Sud arriva al 20-26%. Non è considerata un fattore di rischio trombotico clinicamente significativo e non richiede terapie né controlli specifici.

Devo prendere l'acido folico tutta la vita perché sono MTHFR positivo? No. Al di fuori della gravidanza e delle situazioni in cui esiste una carenza documentata di folati, non c'è indicazione ad assumere acido folico in modo continuativo solo perché si è portatori della variante.

Se sono MTHFR positiva devo prendere più acido folico in gravidanza? La raccomandazione standard — 0,4 mg al giorno da almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre — vale per tutte le donne, indipendentemente dal genotipo. Dosaggi superiori sono indicati in situazioni cliniche specifiche, definite dalla storia della paziente e non dal risultato del test MTHFR. Il dosaggio va sempre concordato con il ginecologo.

Posso prendere la pillola anticoncezionale se sono MTHFR positiva? La variante MTHFR, di per sé, non rappresenta una controindicazione alla terapia estroprogestinica e non compare tra i fattori da valutare in questo contesto. La decisione si basa su altri elementi: storia personale e familiare di trombosi, fumo, età, peso corporeo e altre condizioni cliniche.

Ho l'omocisteina leggermente alta: devo curarla? Un rialzo lieve dell'omocisteina, in assenza di altri elementi clinici, in genere non richiede trattamento. Gli studi randomizzati hanno dimostrato che ridurre l'omocisteina con acido folico e vitamine del gruppo B non diminuisce gli eventi cardiovascolari o trombotici. Vale però la pena escludere una carenza di vitamina B12 o folati, che è una causa correggibile e che ha un significato clinico proprio.

I miei figli devono fare il test? No. Le linee guida sconsigliano esplicitamente di estendere il test ai familiari. Non fornirebbe informazioni utili né modificherebbe alcuna decisione clinica.

Hai un dubbio su trombofilia o rischio trombotico?

Se hai avuto una trombosi, se esiste una familiarità che vorresti chiarire, o se ti sono stati prescritti esami di cui non è chiaro il significato, una valutazione ematologica serve prima di tutto a stabilire quali accertamenti siano realmente indicati nel tuo caso — e quali si possano tranquillamente evitare.

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• Roma — Poliambulatorio Medical Dimension, Via di S. Giovanni in Laterano 182/184

• Frascati — Poliambulatorio Trinlab, Via Gregoriana 43 — venerdì 16:00-19:00

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Riferimenti bibliografici

1. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013;15(2):153-156.

2. Bønaa KH, Njølstad I, Ueland PM, et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction (NORVIT). N Engl J Med. 2006;354(15):1578-1588.

3. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease (HOPE-2). N Engl J Med. 2006;354(15):1567-1577.

4. VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9(9):855-865.

5. Wilcken B, Bamforth F, Li Z, et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). J Med Genet. 2003;40(8):619-625.

Dott. Giovangiacinto Paterno — Specialista in Ematologia, Dirigente Medico presso la UOSD Patologie Mieloproliferative della Fondazione Policlinico Tor Vergata. Si occupa di gestione della terapia anticoagulante e di diagnosi e trattamento delle trombofilie congenite e acquisite.

Le informazioni contenute in questo articolo hanno finalità divulgativa e non sostituiscono la visita medica. Non modificare né sospendere terapie in corso senza il parere del proprio medico.

Ultimo aggiornamento: agosto 2026